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游戏讲述了自《生化危机2》事件后,克莱尔为了寻找失踪的哥哥克里斯而前往欧洲,在潜入保护伞的巴黎研究所展开调查时被逮捕并关押于洛克福特岛,并在试图逃出孤岛时发生的一系列故事。
1971年,作为保护伞公司三大创始人之一的爱德华·阿什福德因感染始祖病毒去世,其子亚历山大·阿什福德成为了阿什福德家族的第六代家主。
逃出监狱的两人在孤岛上寻找离开的方法,在此期间遇见指挥官阿尔弗雷德·阿什福德,发现他因精神分裂而诞生出以双胞胎妹妹阿莱克西亚为基础的人格,变态的阿尔弗雷德对两人展开持续追杀;此外,幕后黑手阿尔伯特·威斯克也悄然出现,原来他为了寻找T-维罗尼卡病毒前来,并通过释放T病毒造成了岛上的混乱。在发现克莱尔后,威斯克意识到能够以此为诱饵吸引克里斯前来。
克莱尔与史蒂夫虽找到水上飞机并利用它逃离,然而由于阿尔弗雷德利用远程控制让飞机进入自动驾驶模式,两人只得听天由命抵达保护伞南极研究所。抵达后的两人发现研究所亦遭到了病毒感染,只得在生化怪物的追击下寻找逃跑的办法,在期间史蒂夫将追击的阿尔弗雷德打落悬崖,却也遭遇了怪物“诺斯费拉图”的袭击。虽击倒怪物并乘上逃生用的雪地车,然而却遭遇了巨大触手袭击而使车掀翻在地。原来阿尔弗雷德在临死前唤醒了沉睡的妹妹阿莱克西亚,而在经历15年的病毒共存后,虽还没达到最为完美的程度却也能保持自我意识并使身体变异。
另一方面,得到消息的克里斯独自一人赶到了洛克福特岛,但得知克莱尔已离开岛屿,并遇见遇见阿尔伯特·威斯克。得知妹妹下落后的克里斯以及知晓阿莱克西亚活着的威斯克,分别找到方法前往南极。
到达南极基地后,克里斯顺利救出了克莱尔,而史蒂夫则被阿莱克西亚注入病毒而产生变异。克莱尔因阿莱克西亚的制约而险遭史蒂夫杀害时,恢复理智的史蒂夫克制了自己,从而被阿莱克西亚杀死。另一边,克里斯、威斯克与阿莱克西亚展开三方对峙并发生冲突,克里斯启动自毁程序并设法击败了阿莱克西亚,而威斯克则找到了史蒂夫的尸体以进行维罗妮卡病毒的研究。
在终幕,克里斯虽然试图杀死威斯克,但由于变异的威斯克体能及力量强悍而落入下风。虽利用机关使威斯克受到重创,但威斯克放弃追击离去,而克里斯则在基地爆炸前坐上了克莱尔所在的战斗机逃离。两人的宿命一战,尚未结束。
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